Jake Sully —un marine veterano de guerra y herido en combate que queda parapléjico— es seleccionado para participar en el programa Avatar tras la muerte de su gemelo. Así, Jake es trasladado a Pandora, una luna del planeta recién descubierto Polythemis cuya atmósfera es tóxica para los humanos y que alberga una asombrosa biodiversidad y está habitada por los Na'vi, una raza humanoide que vive en clanes en estado salvaje con su propia lengua y cultura. La raza humana se encuentra en conflicto con los nativos de un clan debido a que están asentados alrededor de un gigantesco árbol que cubre una inmensa veta de un mineral muy cotizado: el unobtainium.  La existencia de tal mineral ha llevado a una empresa privada a crear un proyecto de explotación de recursos minerales, la cual es dirigida por Selfridge en lo civíl y en lo militar por el coronel Quaritch.

La mente de Jake y de unos científicos es trasladada a los cuerpos artificiales de unos Na'vi creados genéticamente (avatares) para que así la comunicacion con los nativos resulte más sencilla. A pesar del fin científico del proyecto Avatar, el Coronel Quaritch convence a Jake para que le proporcione información sobre los nativos en caso de que haya que recurrir a la fuerza. Si logra los objetivos Quaritch le promete que podrá recuperar sus piernas inválidas.

Al principio, Sully cumple profesionalmente su misión informando al coronel Quaritch y a la doctora Augustine; no obstante, en su nuevo cuerpo, se da cuenta de lo maravillosa que es la cultura Na'vi y de que éstos jamás renunciarán a su tierra, haciendo inevitable el conflicto armado.